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Neuron:新发现的帕金森病诱因颠覆了人们的普遍看法

作者:生物谷 时间:2023-09-21 点击数:

多巴胺能神经元(dopaminergic neuron)的退化被普遍认为是导致帕金森病的首要原因。但是,在一项新的研究中,来自美国西北大学的研究人员挑战了人们这种触发帕金森病产生的普遍看法。他们发现神

多巴胺能神经元(dopaminergic neuron)的退化被普遍认为是导致帕金森病的首要原因。但是,在一项新的研究中,来自美国西北大学的研究人员挑战了人们这种触发帕金森病产生的普遍看法。他们发现神经元突触的功能障碍导致了多巴胺的缺失,并先于神经变性出现。这一发现有望为治疗这种疾病开辟了一条新途径。相关研究结果于2023年9月15日在线发表在Neuron期刊上,论文标题为“Parkinson’s disease-linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons”。


 

帕金森病患者占总人口的 1%~2%,主要表现为静止性震颤、僵直和运动迟缓。这些运动症状是由于中脑中的多巴胺能神经元逐渐丧失造成的。

论文通讯作者、西北大学费恩柏格医学院神经学系主任Dimitri Krainc博士说,“我们发现,多巴胺能神经元突触在神经元死亡之前就会出现功能障碍。基于这些发现,我们假设,在神经元退化之前靶向功能失调的突触可能是一种更好的治疗策略。”

这项新的研究研究了源自患者的中脑神经元,这一点至关重要,因为小鼠和人类的多巴胺能神经元具有不同的生理机能,在小鼠神经元上的发现无法转化到人类身上。

这些作者发现,在各种遗传形式的帕金森病中,多巴胺能突触的功能都不正常。这项新的研究以及 Krainc 实验室近期的其他研究解决了该领域的一个主要空白:与帕金森病有关的不同基因是如何导致人类多巴胺能神经元退化的。

神经元回收工厂

想象一下神经元回收工厂里的两名工人。他们的工作是回收老化或过度疲劳的线粒体。如果功能失调的线粒体留在细胞内,就会导致细胞功能障碍。这种回收或清除这些老旧线粒体的过程被称为线粒体自噬(mitophagy)。在这个回收过程中起作用的是基因 Parkin 和 PINK1。在正常情况下,PINK1 会激活 Parkin,将老旧线粒体转移到回收或处理的路径上。

人们已证实,PINK1 或 Parkin 的两个拷贝都发生突变的人会因为线粒体自噬功能失效而患上帕金森病。

两姐妹的故事:她们的疾病推动了帕金森病研究取得进展

有两姐妹出生时不幸没有 PINK1 基因,因为她们的父母各缺少这个关键基因的拷贝。这使得这姐妹俩成为帕金森病的高危人群,但其中一人在 16 岁时被确诊,而另一人直到 48 岁才被确诊。



图片来自Neuron, 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018

造成这种差异的原因让 Krainc及其研究团队有了一个重要的新发现。这名16岁被确诊患有帕金森病的姐姐也存在Parkin基因部分缺失的情况,而Parkin基因部分缺失本身不应该导致这种疾病。

Krainc问道,“帕金森病必须是Parkin基因完全缺失才会导致。那么,为什么只有这名存在Parkin基因部分缺失的姐姐会提前30多年患病呢?”

结果就是,这些作者意识到Parkin 基因还有一项以前不为人知的重要任务。该基因还在突触末梢的另一条通路上发挥作用,它在那里控制多巴胺的释放。通过对这名姐姐出错的原因有了新的认识,他们观察到了增强Parkin的新机会,也观察到了防止多巴胺能神经元退化的潜力。

Krainc 说,“我们发现了激活患者神经元中 Parkin 的新机制。如今,我们需要开发能刺激这一通路的药物,校正突触功能障碍,并希望能预防帕金森病中的神经元变性。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1. Dimitri Krainc et al. Parkinson's disease linked parkin mutation disrupts recycling of synaptic vesicles in human dopaminergic neurons. Neuron, 2023, doi:10.1016/j.neuron.2023.08.018.

2. Newly discovered trigger of Parkinson's upends common beliefs
https://timesofindia.indiatimes.com/world/us/study-reveals-new-trigger-for-parkinsons-disease-challenges-common-belief/articleshow/103714033.cms



 

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